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薛国观进士出身，早年为科道给事中，后依附阉党。在崇祯九年提拔为左佥都御史，崇祯十年升任礼部左侍郎兼东阁大学士，入阁参与机要事务。虽然薛国观为人阴险尖刻不学无术，可因为他仇视东林党人，得到温体仁的推荐，从此得到崇祯的破格提拔，委以重任。

在去年，他又提升为礼部尚书，冬季清军入寇，首辅刘宇亮出京督师，薛国昌便与杨嗣昌相勾结，陷害罢免了刘宇亮，取代其为首辅加封少保、吏部尚书，进入武英殿。

不过在崇祯朝中，首辅变更频繁，早先做首辅的人中，也只有温体仁最会揣摩皇帝心意，当首辅时间最长。等温体仁罢相，到张至发、孔贞运、刘宇亮等做首辅，都不合崇祯心意，所以都没多长时间就被罢免了。

薛国观做上首辅之后，与杨嗣昌相勾结，一切都按照温体仁当初的执政做法来推行，尤其是大力反对东林党人，使得皇帝开始信任他。

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